Dựa trên giai thoại mỹ nhân Ba Trà & Tư Nhị, Chị Chị Em Em 2 xoay quanh giai đoạn 2 đệ nhất mỹ nhân Ba Trà và Tư Nhị gặp gỡ nhau, từ đó tái hiện cuộc sống hoa lệ nhiều góc khuất tại Sài thành cách đây một thế kỷ…

Sau nhiều năm theo đuổi chị gái của bạn thân, Hoàng cải trang thành phụ nữ để được gần cô rồi nhận ra rằng kế hoạch của anh có thể phản tác dụng.

Câu chuyện về Ba Sang – con thứ hai trong 4 anh em ồn ào: Giàu, Sang, Phú, Quý. Ba Sang là một người ga lăng, “quá” tốt bụng và luôn hy sinh vì người khác dù họ có muốn hay không. Quân – Ba Sang’s son là một Youtuber trẻ hiện đại.

Bỗng dưng bị mù một cách bí ẩn, pháp sư Tinh Lâm bắt đầu hành trình biến đổi để khôi phục thị lực và khám phá ý nghĩa thực sự của cuộc đời.