Mùa 10, với hôn lễ, em bé sắp ra đời, công việc phía chính quyền và vài thay đổi trong cuộc sống, cả nhóm sẽ bước chân vào địa hạt hoàn toàn mới mẻ. 

Trong mùa cuối cùng, điểm bất biến duy nhất của cả nhóm là thay đổi giữa việc theo đuổi giấc mơ Nobel và mối quan hệ không ngừng phát triển của họ với tư cách là một đội.

Sau khi Leonard trở lại, đám bạn đối đầu trong trò tìm đồ vật do Raj khởi xướng, mừng Lễ Tạ ơn tại nhà bà Wolowitz và cố gắng mua vé đi Comic Con.

Cuộc sống và các mối quan hệ của cả nhóm tiếp tục có nhiều thay đổi với kế hoạch kết hôn, nhân tố mới bất ngờ và những cột mốc bất kể lớn nhỏ khác.

Trong lúc các cô nàng của nhóm dần gắn bó, Sheldon từng bước thận trọng tiến tới với Amy, còn Howard chuẩn bị sẵn sàng để dũng cảm bước vào nhiệm vụ mới.

Những vui buồn tuổi trưởng thành tiếp tục đeo bám cả hội và mối quan hệ của họ có nhiều chuyển biến mới đầy thú vị, dù cho Sheldon cố khước từ những thay đổi lớn.

Giữa những cuộc vui đùa của nhóm bạn, tân phi hành gia Howard cố gắng thích nghi với đời sống hôn nhân và Sheldon xem xét lại mối quan hệ với Amy.

Không khí trong nhóm bắt đầu thay đổi khi mối quan hệ của Leonard và Penny lúc mặn nồng lúc lạnh nhạt và tình cảm giữa Howard và Bernadette chớm nở.

Khi nhóm đối mặt với những thăng trầm trong cuộc sống cá nhân và công việc, Penny thử sức với con đường sự nghiệp mới giữa những trắc trở trong mối quan hệ với Leonard.

Sheldon đặt những nền móng đầu tiên cho tình bạn bền vững với Penny, người có mối quan hệ ngày càng sâu sắc nhưng cũng thêm phức tạp với Leonard.

Mối quan hệ cặp đôi trở thành tâm điểm khi Sheldon dành thời gian bên Amy Farrah Fowler, Howard cố cưa cẩm Bernadette, Leonard và Penny tìm cách bình thường hóa quan hệ.

Câu chuyện về Florence Foster Jenkins, một nữ thừa kế ở New York, người mơ ước trở thành một ca sĩ opera, mặc dù có một giọng hát khủng khiếp.